Горячая линия: 8 800 2000 305
звонок по России бесплатный
RU EN

Главная > Информация > Клинические исседования > Эффективность коррекции препаратом ТРИМЕКТАЛ® множественных ишемических синдромов, связанных с атеросклерозом
 

Эффективность коррекции препаратом ТРИМЕКТАЛ® множественных ишемических синдромов, связанных с атеросклерозом

Глезер М.Г.1, Хирманов В.Н.2, Тюрина Т.В.3, Новикова Т.Н.4, Клочева Е.Г.5

1. Медицинская академия им. И.М. Сеченова, кафедра профилактической и неотложной кардиологии (Москва)
2. Медицинская академия им. И.И. Мечникова, кафедра госпитальной терапии (Санкт - Петербург)
3. Комитет по здравоохранению Ленинградской области, Ленинградский областной кардиологический диспансер (Санкт-Петербург)
4. Медицинская академия последипломного образования, кафедра кардиологии им. М.С.Кушаковского (Санкт - Петербург)
5. Медицинская академия им. И.И. Мечникова, кафедра неврологии (Санкт-Петербург)

Самой частой причиной болезней и смерти людей в современном мире является атеросклероз. Его прогрессирование приводит к поражению все новых сосудистых бассейнов — артерий сердца, мозга, нижних конечностей, внутренних органов. Наряду с внезапными осложнениями (острые коронарные синдромы и инфаркты миокарда, транзиторные ишемические мозговые атаки и церебральные инсульты, острые окклюзии артерий конечностей и т.д.) важнейшими проявлениями патологического процесса являются хронические ишемические синдромы (стенокардия, сердечная недостаточность ишемического генеза, перемежающаяся хромота, ишемическая энцефалопатия). Они негативно влияют и на продолжительность, и, особенно, на качество жизни больных (Mozaffarian D. и соавт., 2003).
Основным методом лечения в подобных случаях остается лекарственная терапия, однако её эффективность недостаточна. Это относится к гиполипидемическим и антиагрегантным средствами, к лекарствам, традиционно применяемым с целью улучшения мозгового и периферического артериального кровотока. Антиангинальные препараты гемодинамического действия (бета-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты медленных кальциевых каналов) тоже не вполне действенны. Даже, если в дополнение к ним применяются методы реваскуляризации, то результат остается недостаточным у значительной части больных стенокардией (Wiest FC и соавт., 2004).
Сказываются и возможные побочные эффекты, противопоказания к назначению лекарств или ограничения в используемых дозах, особенно при множественных ишемических расстройствах. Например, проблематично лечение b-адреноблокаторами больных стенокардией, если у них имеется перемежающаяся хромота. Опасно назначать ингибиторы АПФ пациентам с вероятной ишемической болезнью почек. Нитраты и другие вазодилататоры могут плохо переноситься больными с выраженной дисциркуляторной энцефалопатией и ортостатической недостаточностью и т.д.
В связи с этим определенные надежды в лечении больных с ишемическими расстройствами, особенно если они затрагивают несколько сосудистых бассейнов, связаны с применением собственно антиишемических средств, действующих на уровне тканей, хотя и не влияющих непосредственно на их кровоснабжение, в частности, триметазидина (ТРИМЕКТАЛ®).

Дизайн и методы исследования:
Пилотное многоцентровое открытое исследование ТРИМИ (ТРИМЕКТАЛ® в лечении больных Множественной Ишемической патологией) выполнено с целью выяснения, приведет ли включение препарата тримектал (триметазидин) в терапию больных с множественной ишемией (в сердце, мозге, нижних конечностях) к быстрому уменьшению ишемических симптомов и вызовет ли такое лечение улучшение качества жизни. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 40-75 лет, страдавшие как минимум тремя из четырех проявлений ишемии, связанной с атеросклерозом магистральных артерий, снабжающих сердце, нижние конечности, мозг. Такими проявлениями считали стабильную стенокардию напряжения (СТ) 2-3 функционального класса (ф. кл.) согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов, сердечную недостаточность (СН) 2-3 ф. кл. согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, перемежающуюся хромоту (ПХ) в форме 2А или 2Б стадий (ст.) артериальной недостаточности нижних конечностей по Фонтэн, дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭ) 1-3 ст. по классификации Г.А. Максудова. При этом обязательным условием включения больного в исследование было наличие у него стенокардии (не ниже 2 ф. кл.) и сердечной недостаточности (не ниже 2 ф. кл.), несмотря на адекватное лечение.
Больные не включались в исследование в следующих случаях: инфаркт миокарда, на протяжении предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия на протяжении 3 последних месяцев; прогрессирующая сердечная недостаточность; нестабильная артериальная гипертензия и наклонность к гипертоническим кризам; выраженные психические расстройства; симптомы ишемии конечности в покое, ишемические язвы конечности; паркинсонизм; прием триметазидина по меньшей мере в течение последних двух недель до включения в исследование.
После тщательного предварительного обследования больным, у которых стандартная антиангинальная терапия была недостаточно эффективной, предлагалось принять участие в предстоящем испытании. После письменного согласия участвовать в нем, к ранее проводившемуся лечению открыто добавлялся ТРИМЕКТАЛ® (триметазидин - по 20 мг трижды в день). После этого больной на протяжении 6 недель наблюдался не менее двух раз (через 2 недели от начала лечения препаратом ТРИМЕКТАЛ® и спустя еще 4 недели). Лечение могло быть прекращено в случае возникновения серьезных осложнений.
По прошествии 6 недель лечения препаратом ТРИМЕКТАЛ® оценивались первичные и вторичные показатели (конечные точки). Первичными оцениваемыми показателями были доля больных с уменьшением выраженности совокупности (одного или нескольких) ишемических расстройств (стенокардии, сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии и перемежающейся хромоты) или исчезновением их, а также доля больных с улучшением качества жизни в результате проведенного лечения. Вторичными оцениваемыми показатели были доля больных с уменьшением выраженности отдельных форм ишемических расстройств (стенокардии, сердечной недостаточности, ишемической энцефалопатии или перемежающейся хромоты) или исчезновением их, а также доля больных с улучшением качества жизни в связи с коррекцией частных форм ишемических расстройств в результате лечения.
Использовали специальные анкеты систематизированной оценки выраженности и динамики стенокардии, сердечной недостаточности (Spertus J.A. и соавт., 1995), дисциркуляторной энцефалопатии (опросник Sandoz) и перемежающейся хромоты (Coyne K.S. и соавт., 2003) Повторно проводились тесты с 6-минутной ходьбой, отмечали дистанцию и время ходьбы до появления перемежающейся хромоты. Оценивали динамику качества жизни больного (опросник SF-36).

Результаты:
Обследовано 47 больных (28 мужчин и 19 женщин), возраст которых составил в среднем 62±8 лет. Все они страдали распространенными формами атеросклероза, который проявился четырьмя хроническими ишемическими синдромами (СТ, СН, ДЭ и ПХ) в 16 случаях (34 %), тремя синдромами - в оставшихся 2/3 случаев: стенокардия (СТ) и сердечная недостаточность ишемического генеза (СН) сочетались с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) у 24 больных (51% от общего числа случаев), или с перемежающейся хромотой (ПХ) - у 7 пациентов (15%).
Наряду с атеросклерозом у наблюдавшихся пациентов имелись сопутствующие заболевания и факторы риска. Каждый третий больной курил. 83% страдали артериальной гипертензией, причем она зачастую оставалась не вполне скорректированной. Артериальное давление в среднем по группе к моменту начала исследования составило 138/86±16/8 мм рт. ст. У 90% пациентов ритм был синусовым, у оставшихся 10% имелась постоянная форма фибрилляции предсердий. Исходно частота сердечных сокращений составила 71±9 в мин. Диагноз ожирения установлен у 25 больных (53%), а индекс массы тела в среднем по группе составил 28±4. Гиперхолестеринемия выявлена у 41 пациента, то есть в 89% случаев. Сахарный диабет отмечен у семи (15%) больных, причем у 6 он был 2-го типа. Кроме того, у 4-х пациентов выявлены нарушения толерантности к глюкозе. Почти треть всех обследованных больных ранее перенесла инфаркт миокарда.
В связи с имеющейся патологией все больные к моменту включения в исследование длительное время получали стандартную лекарственную терапию (табл. 1), состоявшую, как правило, из 3 и более препаратов.
Табл. 1.

Лекарственные препараты и их комбинации

Доля больных (%), получавших лекарства

Ингибиторы АПФ

94

b-адреноблокаторы

83

Аспирин

81

Мочегонные

60

Нитраты длительного действия

38

Средства, улучшающие кровоснабжение и/или функции мозга

36

Блокаторы кальциевых каналов

32

Антикоагулянты

11

Седативные средства

9

Сердечные гликозиды

4

Другие препараты17


Лечение препаратом ТРИМЕКТАЛ® на протяжении 6 недель хорошо переносилось больными. Лишь у одной пациентки отмечена аллергическая реакция, в связи с этим дальнейший прием препарата был прекращен. Других побочных эффектов в ходе настоящего исследования не выявлено.
Стенокардия напряжения исходно отмечена у всех 46 завершивших обследование больных, причем ее тяжесть соответствовала 2-3 ф.кл., а в среднем по группе составляла 2,5±0,5 ф.кл. К концу 6-й недели лечения препаратом ТРИМЕКТАЛ® тяжесть СТ уменьшилась умеренно - до 2,3±0,6 (1-3) ф.кл., тем не менее дисперcионный анализ (F=0,02) свидетельствовал о положительном эффекте лечения в целом по группе по сравнению с исходным состоянием. Кроме того, итоговое мнение и врачей, и больных, основанные на систематизированной оценке динамики стенокардии и выраженные полуколичественно индексом (1 - ухудшение; 2 - без динамики, 3 - улучшение, 4 — исчезновение) свидетельствовали о позитивном влиянии препарата на течение стенокардии напряжения. Индексы динамики стенокардии составили, по мнению врачей, в среднем соответственно: 2.8±0,5 (в отдельных случаях от 1 до 3), а по оценке пациента - 2.8±0,4 (от 2 до 3).
Сердечная недостаточность исходно отмечена у всех больных, причем ее тяжесть была в пределах 1-4 ф. кл., в среднем в группе составляла 2,4±0,6 ф.кл. Вначале пациенты проходили за 6 мин в среднем расстояние в 257±75 м. К концу 6-й недели терапии триметаздином уменьшилась выраженность СН. Об этом свидетельствовало снижение ее функционального класса — в среднем до 2,0±0,5 (0-3) (pu — 0,0002) и увеличение дистанции ходьбы за 6 минут - 286±86 м (pu — 0,00001). Кроме того, благоприятным был и индекс динамики СН - как, по мнению врача (он был от 2 до 3, в среднем 2,9±0,3), так и, по мнению самого больного (от 2 до 3, в среднем 2.8±0,4).
Дисциркуляторной энцефалопатией, выраженной в той или иной мере, страдало абсолютное большинство 39 (85%) пациентов, вошедших в исследование. Исходно головные боли уменьшились у 12 из 39 больных (31%), причем в 5 случаях (13 %) головная боль, исходно частая и интенсивная, на фоне лечения стала редкой и умеренной. Головокружения уменьшились у 8 из 30 (27%) страдавших ими пациентов - причем в 5 случаях (17%) они стали возникать лишь изредка, в то время как до лечения беспокоили часто; головокружения значительно уменьшились в одном их из трех случаев, в которых исходно они были очень тяжелыми и вызывали дезадаптацию. Шаткость при ходьбе исчезла у 3 из 7 больных. Шум в ушах уменьшился в 15 из 32 случаев (46%), в частности он вовсе исчез у 5 пациентов (16%). Сон улучшился у 11 из 36 (31 %) и, нормализовался у троих больных (8%). Утомляемость уменьшилась у 21 из 39 (54%) пациентов. При этом у 12-ти их них исходно она была столь выраженной, что сопровождалась эмоциональной нестабильностью, однако на фоне лечения это недомогание стало легким. У 9 больных утомляемость, раньше возникавшая при обычных усилиях, стала появляться лишь при повышенных нагрузках.
Из 39 больных у троих (все - с умеренной симптоматикой ДЭ) отмечено полное исчезновение симптомов энцефалопатии. Индексы динамики ДЭ составили, мнению врачей, соответственно: 2.7±0,5 (2-3), а по оценке пациента - 2.8±0,5 (2-4).
Перемежающейся хромотой страдали 23, то есть половина всех вошедших в настоящее исследование больных. Причем 2А стадия артериальной недостаточности нижних конечностей по Фонтэн была отмечена у шестнадцати, 2Б стадия у 7 человек. Дистанция ходьбы до появления болей в ногах составила от 100 до 380 м, в среднем - 220±81 м. На фоне лечения — к 6-й неделе существенно не изменились ни класс перемежающейся хромоты, ни дистанция ходьбы до появления болей в ногах. Теперь она составляла от 90-420 м, в среднем 223,6 ±91 м (различие по сравнению с исходными значениями не достоверно). Этому соответствовал и индекс динамики ПХ - по мнению врачей, он составил в среднем 2,3±0,6 (в отдельных случаях от 1 до 3), а, по мнению больных - 2.2±0,4 (от 2 до 3).
В результате лечения препаратом ТРИМЕКТАЛ® доля больных с уменьшением выраженности совокупности ишемических расстройств, судя по снижению класса ишемического расстройства и/или по мнению врача или больного, составила 89%. По мнению врачей, улучшение наступило в 85%. По мнению больных, — в 87%. Функциональный класс ишемического расстройств уменьшился у 22 пациентов (48%), причем у 15 человек это касалось лишь одного, а у 7 человек двух ишемических синдромов.
Следует отметить, что у 5 наблюдавшихся нами больных (11% от общего их числа) отмечено увеличение выраженности совокупности ишемических расстройств в результате лечения на протяжении 6 недель (то есть, ухудшение, судя по нарастанию класса ишемического расстройства и/или ухудшение, по мнению врача или больного). При этом у одного пациента нарос функциональный класс СН, у одного пациента увеличился функциональный класс стенокардии, еще у двоих наросли проявления дисциркуляторной энцефалопатии. По мнению врача, ухудшение в процессе лечения наблюдалось в 2-х случаях (4%). Больные это не констатировали ни в одном случае.
В результате лечения триметазидином наблюдалось значительное улучшение качества жизни больных, об это свидетельствовало значительное уменьшение выраженности абсолютного большинства проявлений ишемических синдромов и их суммарного балла (исходно - 50-35, после лечения 38-29, pu<0,001).

Обсуждение.
Триметазидин известен как лекарственный препарат, обладающий негемодинамическим антиишемическим эффектом. Наиболее доказана и востребована в клинической практике его антиангинальная эффективность (Маколкин В.И. и Осадчий К.К., 2003; Chazov E.I. и соавт., 2005; Ciapponi A. и соавт., 2005). Это, в частности, нашло отражение в рекомендациях экспертов ВНОК (2004) использовать этот препарат в комбинированном лечении больных стабильной стенокардией напряжений. Эффективность подобного назначения была отмечена и в настоящей работе. В ряде исследований, выполненных у больных с ишемической кардиопатией, наблюдалось уменьшение выраженности проявлений сердечной недостаточности при использовании триметазидина (Тепляков А.Т. и соавт., 2004; Di Napoli P. и соавт., 2005; El-Kady T. и соавт., 2005). Это лечебное свойство лекарства нашло подтверждение в наблюдавшихся нами группе больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью.
Действие триметазидина, судя по экспериментальным данным, не ограничивается ишемизированным миокардом. Обращают на себя внимание многочисленные факты, свидетельствувющие о благоприятном воздействии триметазидина в случае ишемии мозга (Iqbal S. и соавт., 2002; Oguzhanoglu A. и соавт., 2003), сетчатки глаз (Ozden S. и соавт., 2001), почек (Baumert H. и соавт., 2004), мышц (Monti L.D. и соавт., 2006), печени (Kaya Y. и соавт., 2003). Иными словами, есть экспериментальные основания считать системным антиишемический эффект этого лекарственного средства. Однако в отношении возможности лечения триметазидином экстракардиальных ишемических синдромов, требуются дополнительные клинические доказательства. Получению их в значительной мере и была посвящена настоящая работа.
Довольно частой клинической ситуацией, требующей лечения, является хроническая ишемия мозга при дисциркуляторной энцефалопатии. В настоящем исследовании была выявлена симптоматическая эффективность препарата ТРИМЕКТАЛ® (триметазидина) в отношении целого ряда проявлений этой патологии, что представляется ценным дополнительным лечебным эффектом препарата. В литературе имеется сообщение об эффективности триметазидина в комплексной терапии перемежающейся хромоты (Сыркин А.Л. и соавт., 2003), однако это не удалось подтвердить в настоящем, менее продолжительном и менее объемном наблюдении.
Исследование ТРИМИ показало, что лечение препаратом ТРИМЕКТАЛ® приводит к уменьшению выраженности совокупности ишемических расстройств (кардиальных и экстракардиальных) у больных с распространенными и клинически выраженными проявлениями атеросклероза в большинстве случаев. Следует подчеркнуть дополнительные преимущества изучавшегося препарата — он хорошо переносится, в том числе в составе разнообразных лекарственных комбинаций, и благоприятно влияет на качество жизни больных.
Наконец, отметим недостатки и ограничения настоящего исследования — оно носило пилотный, открытый характер, в нем отсутствовала контрольная группа пациентов. Тем не менее, исследование ТРИМИ выявило перспективность применения препарата ТРИМЕКТАЛ® (триметазидина) для коррекции множественных ишемических синдромов, в том числе и экстракардиальных (в частности, дисциркуляторной энцефалопатии).


Литература
Маколкин В.И., Осадчий К.К. / Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) // Кардиология. — 2003. - 43(6). - 18-22.
Максудов Г.А. / Сосудистые заболевания нервной системы // Под ред. Е.В.Шмидта. — М. - 1975. — с. 501-512.
Сыркин А.Л., Артюхина Е.Г., Канорский С.Г., Шунтужева М.М. / Антиишемическая эффективность триметазидина у больных с перемежающейся хромотой и стенокардией напряжения // Кардиология. — 2003. - 43(7). - 49-52.
Тепляков А.Т., Санкевич В., Степашева Т.А., Гаганеева А.А., Филиппов Е.А., Пушникова Е.Ю., Калюжин В.В., Ефимов И.Ю., Завадовский К.В. / Антиишемические эффекты триметазидина у больных постинфарктной сердечной недостаточностью // Клин. Медицина. - 2004; 82(5). - 57-62.
Baumert H., Faure J.P., Zhang K., Petit I., Goujon J.M., Dutheil D., Favreau F., Barriere M., Tillement J.P., Mauco G., Papadopoulos V., Hauet T. / Evidence for a mitochondrial impact of trimetazidine during cold ischemia and reperfusion. Pharmacology. — 2004. - 71(1). - 25-37.
Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A., Fitilev S.B., Levin A.M., Rumiantzeva E.G., Fitileva T.B. / Trimetazidine in Angina Combination Therapy--the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study // Am. J. Ther. — 2005. - 12(1). - 35-42.
Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J., Ciapponi A. / Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database Syst Rev. — 2005. - 19;(4). - CD003614.
Coyne K.S., Margolis M.K., Gilchrist K.A., Grandy S.P., Hiatt W.R., Ratchford A., Revicki D.A., Weintraub W.S., Regensteiner J.G. / Evaluating effects of method of administration on Walking Impairment Questionnaire // J. Vasc. Surg. — 2003. - 38(2). - 296-304.
Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. / Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. - 91(2). - 161-165.
El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M., Sabry A., Abdel-Hady S. / Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2005. - 5(4). - 271-278.
Iqbal S., Baziany A., Hussain M., James S., Wright S., Hemmings S., Shuaib A., Rajput A. / Trimetazidine as a potential neuroprotectant in transient global ischemia in gerbils: a behavioral and histological study // Brain Res. — 2002. - 928(1-2). - 1-7.
Kaya Y., Coskun T., Aral E., Erkasap N., Var A. / The effect of trimetazidine on liver regeneration after partial hepatectomy under hepatic blood inflow occlusion // Hepatogastroenterology. — 2003. - 50(51). - 651-655.
Monti L.D., Setola E., Fragasso G., Camisasca R.P., Lucotti P., Galluccio E., Origgi A., Margonato A., Piatti P. / Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy // J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2006. - 290(1). - E54-Е59.
Mozaffarian D., Bryson C.L., Spertus J.A., McDonell M.B., Fihn S.D. / Anginal symptoms consistently predict total mortality among outpatients with coronary artery disease // Am. Heart J. — 2003. - 146(6). - 1015-1022.
Oguzhanoglu A., Kurt T., Ortac R., Turman B. / Somatosensory evoked potential and histopathological investigations in ischaemia-induced brain damage: effects of trimetazidine in rats // Int. J. Neurosci. — 2003. - 113(4). - 447-454.
Ozden S, Kildaci B, Muftuoglu S, Cakar N, Yildirim C. Effect of trimetazidine on retinal ischemia/reperfusion injury in rats. Ophthalmologica // 2001. - 215(4). - 309-317.
Spertus J.A., Winder J.A., Dewhurst T.A., Deyo R.A., Prodzinski J., McDonell M., Fihn S.D. / Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease // J. Am. Col.l Cardiol. — 1995. - 25(2). - 333-341.
Wiest F.C., Bryson C.L., Burman M., McDonell M.B., Henikoff J.G., Fihn S.D. / Suboptimal pharmacotherapeutic management of chronic stable angina in the primary care setting // Am. J. Med. — 2004. - 117(4). - 234-241.